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近期，西湖大学、加州理工学院和西达赛奈医学中心的研究人员开发了一种强大的机器学习框架——Morpheus，能够识别冷肿瘤（缺乏T细胞的肿瘤）转化为热肿瘤（被T细胞大量浸润且对免疫疗法更敏感的肿瘤）的分子变化。这项研究可能有助于解锁新的策略，使免疫疗法对难以治疗的肿瘤（如结直肠癌和乳腺癌）的治疗更加有效。
Figure 1: "热"肿瘤与"冷"肿瘤。通过CD3+ T细胞（绿色）和肿瘤标志物（紫红色）可视化的热肿瘤和冷肿瘤图像，图源L. van der Woude et al.（2017）
3月5日，这一研究成果以“Identifying perturbations that boost T-cell infiltration into tumours via counterfactual learning of their spatial proteomic profiles”为题，发表在Nature Biomedical Engineering上。
西湖大学理学院、交叉科学中心Westlake Fellow王子桐博士为文章第一作者及通讯作者。共同作者还包括加州理工学院计算生物学教授Matt Thomson和马里兰大学助理教授Alex Xu（此前任职于西达赛奈医学中心）。其他作者包括Abdullah Farooq、Yu-Jen Chen和Aman Bhargava。
对Morpheus的艺术诠释（由Adara Koivula和Inna Strazhnik创作）
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41551-025-01357-0
尽管免疫疗法已经改变了血液癌症的治疗方式，但其在实体瘤中的效果仍然有限，只有不到20%的患者有反应。一个关键挑战是，T细胞——免疫系统的主要战斗力量——由于肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号和物理屏障，往往无法深入渗透到肿瘤组织中。科学家们长期以来一直在寻找重新调节这些环境以支持免疫浸润的方法，但确定正确的分子靶点组合仍然困难。
新方法：利用因果AI识别组合癌症疗法
借助空间组学（一种高分辨率成像技术，用于绘制肿瘤内分子信号）的最新进展，研究人员训练Morpheus来分析肿瘤样本的大型空间蛋白质组数据集，并预测能够增强T细胞浸润的最小但有效的分子变化。Morpheus的关键创新在于其使用了反事实推理，这是一种常用于理解AI模型如何做出决策的机器学习技术，例如为什么AI算法拒绝了贷款申请。Morpheus不仅仅是对肿瘤进行分类，而是提出以下问题：
“需要哪些最小的分子变化才能将肿瘤从冷转变为热？”
当Morpheus接收到一个新的冷肿瘤时，它会搜索其训练数据，找到最相似的肿瘤微环境——只不过这个匹配的环境已经被T细胞浸润。通过比较两者，Morpheus识别出将冷肿瘤转化为热肿瘤所需的最小分子变化集，使其对免疫疗法更敏感。Morpheus就像一个熟练的室内设计师：根据你家的布局和现有家具，它建议最有效的调整——比如重新摆放沙发或改变照明——以最大化空间的美感。
Figure 2: Morpheus框架概述。(A) 用于训练Morpheus的肿瘤切片代表性IMC图像，每种颜色标记一种特定蛋白质。(B) Morpheus首先训练神经网络分类器，从CD8+ T细胞被掩蔽的多重组织图像中预测CD8+ T细胞的存在，然后识别增加T细胞概率、需要少量靶点并保持在数据流形附近的扰动策略
通过将这种方法应用于来自转移性黑色素瘤和结直肠癌患者的368张成像质谱流式细胞术（imaging mass cytometry or IMC）图像，Morpheus识别出了有前景的干预策略。对于黑色素瘤，它突出了关键分子靶点，如CXCL9、CXCL10、CCL18和CCL22，而对于结直肠癌，它则锁定了PD-1、CXCR4、PD-L1和CYR61。重要的是，Morpheus预测，靶向这些分子的组合——而不是单一靶点——将产生最有效的效果。为了验证这些预测，研究人员在人类癌症和免疫细胞上测试了Morpheus的组合疗法，证明这些Morpheus预测的组合显著优于标准的单一疗法，如抗PD-1或抗PD-L1。
Figure 3: Morpheus预测的实验验证。 (A) 实验设置及(B) 黑色素瘤和(C) 结直肠癌的结果，黄色条表示Morpheus识别的组合疗法。
迈向个性化免疫疗法的步伐
Morpheus能够根据代谢条件等因素，为不同患者群体识别不同的分子策略，表明AI驱动的精准免疫疗法——根据个体肿瘤特征定制治疗方案——可能成为现实。此外，Morpheus还可用于设计针对自身免疫疾病、慢性感染和纤维化疾病的靶向疗法，这些疾病中免疫细胞浸润和空间组织对疾病进展至关重要。
“通过从分类转向干预，我们希望这项工作能推动新模型的开发，这些模型不仅能分类肿瘤，还能预测重新编程肿瘤的方法，”王子桐博士表示。
随着空间组学技术的进步，Morpheus可作为蓝图，将大规模组织成像数据转化为可操作的疗法。
下一步是什么？
虽然这项成果标志着重要的一步，但仍有几个关键领域需要进一步研究。研究人员正在努力从更多患者中获取更多的组织成像数据。特别是，整合来自空间转录组学平台（如10x Genomics的Xenium和BGI的Stereo-seq）的数据，将使Morpheus能够分析更广泛的基因集，增加潜在的治疗靶点数量。此外，研究人员希望在与人类肿瘤更接近的实验系统中测试这些疗法，例如在人源化小鼠中使用患者来源的异种移植模型。由于这些见解来自人类数据，传统的动物模型可能无法提供信息。
Figure 4: 人源化小鼠中患者来源的异种移植更接近人类肿瘤微环境
该工作得到了美国国立卫生研究院癌症研究信息技术项目、Merkin转化研究所,以及西湖大学交叉科学中心的支持。
有关正在进行的研究的更多详情，请访问西湖大学Cell Ethology Lab：
https://cellethology.github.io/
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