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近日，西湖大学化学系石航课题组在《美国化学会志》发表了题为“Ruthenium/η5-Phenoxo-Catalyzed Amination of Phenols with Amines”的研究论文。
石航团队针对已知钌催化剂吸电子能力弱而难以通过π配位活化苯酚的问题，发展了η5-phenoxo配位的二价钌催化剂，实现了钌催化苯酚与胺的脱水缩合胺化反应。
西湖大学理学院副教授石航为论文通讯作者，浙江大学与西湖大学联培博士生陈凯为论文第一作者。
芳胺化合物在医药，农药，材料等领域已得到了广泛应用。在过去几十年中，过渡金属催化的从卤代芳烃或者芳基硼酸等出发合成芳胺化合物的方法已经得到了快速的发展，如著名的Buchwald-Hartwig、Ullmann、Chan-Lam偶联等。然而，对于苯酚的直接脱羟基胺化仍是一个挑战性难题。
苯酚是一类重要的基础化工原料，其来源广泛，可通过木质素降解生产，是一类理想的芳胺前体。但由于苯酚具有较强的亲核能力，导致苯酚很难与同样具有亲核性的胺进行脱水缩合得到苯胺。经典方法是需要使用当量的活化试剂将亲核性的苯酚转化为亲电性的前体，然后在钯、镍等过渡金属的作用下与胺进行交叉偶联得到芳胺化合物，这样的方法也意味着反应的原子经济性、步骤经济性较差。
西湖大学化学系石航课题组一直致力于开发π-配位活化芳香环的催化体系。在2022年，石航团队基于三价铑对苯酚的π配位吸电子活化，发展了苯酚极性反转的催化策略，在非氧化还原条件下实现了苯酚与胺的脱水缩合胺化反应，揭示了铑催化剂π配位选择性活化苯酚的催化机制（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1144–1151）。在此基础上，石航团队思考活化能力更弱的钌催化剂是否也能实现该反应。若能实现，团队将突破以往钌催化剂活化能力不足，芳环交换困难等限制，不仅会使苯酚胺化反应更加具有实用性（钌催化剂价格远低于铑催化剂），而且这样的探索过程也将有助于深入理解和发展除了胺化以外的新方法学。
通过配体的发展，石航团队解决了π配位活化中钌催化剂相比于三价铑催化剂而言，活化能力弱，芳环交换困难的问题（图1）。作者发现η5-phenoxo可作为类环戊二烯负离子（Cp）配体，显著增强钌催化剂的亲电性，从而将苯酚极性反转，实现钌催化的苯酚直接胺化。考虑到phenoxo作为类Cp配体在催化中的应用极少，本研究有望引起人们对于phenoxo配体的兴趣，为新催化反应的探索提供帮助。
图1. 配体设计及本文的工作（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
考虑到phenoxo-Ru活性物种可以通过芳环交换从市售的[(cymene)RuCl2]2原位形成，作者直接以廉价易得的[(cymene)RuCl2]2作催化剂，成功实现了钌催化的苯酚直接胺化。反应无需使用当量的活化试剂，氧化剂或还原剂，副产物只有水。该催化体系适用于电中性，供电子，吸电子取代的苯酚以及不同取代基的一级胺，对于酰胺、醇羟基、叔丁氧羰基、硅醚等官能团均能兼容，也可用于几例生物活性分子的后期修饰。
图2. 部分底物展示（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
Ru配合物实验表明η5-phenoxo配体在苯酚胺化的取代过程和芳环交换过程中均起到了重要作用，而π配位活化中常使用的Cp类配体被证明是无效的（图3）。钌配合物的胺化实验表明质子源在[bis(η5-phenoxo)Ru]（Ru-1）的胺化过程中起到了关键作用，当无质子源或者使用四丁基氯化铵作添加剂时，Ru-1的胺化不发生。这可能是由于质子源的存在会和Ru-1的羰基形成氢键，或促使phenoxo配体发生酮式-酚式互变，从而增强了phenoxo-Ru催化剂的亲电性，促进胺化的进行。局域亲电性指数的理论计算也支持该实验结果（详见论文）。
图3. Ru配合物实验（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
综上，石航团队针对已知钌催化剂吸电子能力弱而难以通过π配位活化苯酚的问题，发展了η5-phenoxo配位的二价钌催化剂，实现了钌催化苯酚与胺的脱水缩合胺化反应。相关后续研究工作正在进行中。
上述工作得到浙江省自然科学基金项目、国家自然科学基金面上项目、浙江省重点研发计划项目的经费支持，以及西湖大学分子科学公共实验平台、物质科学公共实验平台和高性能计算中心的支持。
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